Il 17a là gì? Các bài báo nghiên cứu khoa học liên quan

Giới thiệu về IL-17A

Interleukin 17A (IL-17A) là một cytokine có vai trò tiền viêm, thuộc nhóm cytokine chủ chốt trong hệ miễn dịch bẩm sinh và thích nghi. Nó được sản xuất chủ yếu bởi tế bào T helper 17 (Th17), một phân nhóm đặc biệt của tế bào T CD4+. IL-17A tham gia điều phối các phản ứng viêm chống lại vi khuẩn và nấm, thông qua việc huy động các tế bào miễn dịch như bạch cầu trung tính đến vùng nhiễm trùng.

Khác với các cytokine truyền thống như IL-2 hay IFN-γ vốn tham gia vào miễn dịch tế bào, IL-17A đặc biệt hiệu quả trong chống lại các mầm bệnh ngoại bào tại biểu mô (da, đường hô hấp, đường tiêu hóa). Ngoài ra, IL-17A còn được coi là một yếu tố chính trong bệnh sinh của nhiều bệnh lý viêm mạn và tự miễn, do khả năng kích hoạt mạnh mẽ các yếu tố gây viêm ở tế bào mô đích.

Một số vai trò sinh học điển hình của IL-17A bao gồm:

• Thúc đẩy sản xuất chemokine như CXCL1, CXCL2 giúp huy động bạch cầu trung tính
• Kích thích tế bào biểu mô tiết defensin để tiêu diệt vi khuẩn
• Kích hoạt tế bào nội mô sản xuất các phân tử bám dính như ICAM-1

Cấu trúc và họ IL-17

IL-17A là thành viên đầu tiên được phát hiện trong họ IL-17, một nhóm cytokine gồm sáu thành viên từ IL-17A đến IL-17F. Trong số này, IL-17A và IL-17F có mức độ tương đồng cao nhất về trình tự amino acid, và có thể tạo thành cả homodimer (IL-17A/IL-17A hoặc IL-17F/IL-17F) lẫn heterodimer (IL-17A/IL-17F).

Cấu trúc phân tử của IL-17A là một homodimer đối xứng, gồm hai chuỗi polypeptit gắn với nhau thông qua cầu nối disulfide. Mỗi đơn vị chứa khoảng 155 amino acid, có trọng lượng phân tử xấp xỉ 35 kDa khi tạo thành dimmer. Vị trí hoạt động sinh học nằm ở mặt tương tác giữa IL-17A và thụ thể đặc hiệu của nó.

Bảng dưới đây tóm tắt một số đặc điểm chính của các thành viên trong họ IL-17:

Thụ thể IL-17 và tín hiệu truyền tín hiệu

IL-17A phát huy chức năng sinh học thông qua thụ thể đặc hiệu là IL-17RA và IL-17RC. Đây là những thụ thể xuyên màng có cấu trúc bất thường so với các thụ thể cytokine truyền thống, với đuôi nội bào chứa motif SEFIR đặc hiệu dùng để kết nối với adaptor Act1 (nằm trong họ TRAF).

Khi IL-17A gắn vào phức hợp thụ thể IL-17RA/RC, nó kích hoạt một loạt các con đường truyền tín hiệu như:

• Con đường NF-κB: khởi phát biểu hiện các gen viêm như IL-6, TNF-α
• Con đường MAPK: dẫn đến sản xuất MMPs (matrix metalloproteinases)
• Con đường C/EBP: kiểm soát biểu hiện các chemokine huy động bạch cầu

Không giống như nhiều thụ thể cytokine khác sử dụng JAK-STAT, thụ thể IL-17 hoạt động qua một cơ chế độc lập, giúp IL-17A kích hoạt mạnh phản ứng viêm nhưng lại ít ảnh hưởng đến sự biệt hóa tế bào. Điều này lý giải tại sao IL-17A có thể gây viêm mạnh mà không làm thay đổi đáng kể cấu trúc mô ban đầu.

Tế bào sản xuất IL-17A

IL-17A ban đầu được cho là đặc trưng của Th17, nhưng các nghiên cứu gần đây chỉ ra rằng nhiều loại tế bào miễn dịch cũng có khả năng sản xuất IL-17A trong bối cảnh viêm hoặc nhiễm trùng. Các nguồn sản xuất chính gồm:

• Th17: nguồn chủ yếu, biệt hóa nhờ IL-6 và TGF-β
• γδ T cells: đóng vai trò trong miễn dịch sớm
• ILC3 (innate lymphoid cells nhóm 3): biểu hiện mạnh tại niêm mạc ruột
• Neutrophils và NK cells: có thể sản xuất IL-17A dưới điều kiện kích thích mạnh

Sự phân bố tế bào sản xuất IL-17A khác nhau giữa các mô. Ví dụ, ở da và khớp (trong viêm khớp vảy nến), Th17 là nguồn chính. Trong khi đó, ở phổi và ruột, ILC3 và γδ T cells đóng vai trò quan trọng hơn. Điều này cho thấy IL-17A không chỉ là một sản phẩm của miễn dịch thích nghi mà còn là một yếu tố trung tâm trong miễn dịch bẩm sinh.

Các yếu tố thúc đẩy sản xuất IL-17A bao gồm IL-1β, IL-23 và TGF-β. Trong đó, IL-23 được coi là yếu tố duy trì quan trọng giúp Th17 tiếp tục sản xuất IL-17A trong môi trường viêm mạn tính. Đặc điểm này đã dẫn đến sự phát triển của nhiều thuốc kháng IL-23 trong điều trị các bệnh lý liên quan đến IL-17A.

Chức năng sinh lý của IL-17A

Trong điều kiện sinh lý bình thường, IL-17A đóng vai trò trung tâm trong phản ứng miễn dịch chống lại vi khuẩn và nấm, đặc biệt tại các hàng rào biểu mô như da, phổi và ruột. Cytokine này giúp duy trì tính toàn vẹn của hàng rào miễn dịch niêm mạc và tăng cường khả năng chống lại các mầm bệnh ngoại bào, nhờ vào việc điều phối sự tham gia của các yếu tố hóa hướng động và bạch cầu.

Một số chức năng sinh lý chính của IL-17A:

• Kích thích tế bào biểu mô tiết các peptide kháng khuẩn như β-defensins và S100A8/9
• Thúc đẩy sản xuất chemokine như CXCL1, CXCL2, CXCL8 để thu hút bạch cầu trung tính
• Tăng sản xuất G-CSF, góp phần tăng sinh và biệt hóa bạch cầu hạt trong tủy xương

Khi IL-17A được tiết ra, nó gây cảm ứng biểu hiện các gen phản ứng viêm ở nhiều loại tế bào, bao gồm tế bào biểu mô, nội mô và nguyên bào sợi. Sự cảm ứng này giúp hình thành hàng rào viêm ban đầu, giúp cô lập mầm bệnh và huy động các yếu tố miễn dịch cần thiết đến vị trí nhiễm trùng. Đây là cơ chế quan trọng để khởi phát phản ứng miễn dịch hiệu quả mà không cần kháng thể hoặc hoạt động của tế bào giết tự nhiên (NK).

IL-17A trong bệnh lý viêm và tự miễn

Hoạt động mạnh mẽ của IL-17A trong việc kích hoạt phản ứng viêm cũng là nguyên nhân khiến nó trở thành yếu tố trung tâm trong nhiều bệnh tự miễn và viêm mạn tính. Ở những bệnh nhân mắc các rối loạn này, IL-17A được phát hiện ở nồng độ cao tại các mô bị tổn thương, kèm theo biểu hiện gen viêm tăng cao.

Một số bệnh lý liên quan đến IL-17A bao gồm:

• Vảy nến và viêm khớp vảy nến: IL-17A kích thích tế bào sừng tăng sinh quá mức và thu hút bạch cầu trung tính
• Viêm khớp dạng thấp: IL-17A làm tăng tiết MMPs và phá hủy sụn khớp
• Bệnh viêm ruột (IBD): IL-17A thúc đẩy viêm niêm mạc ruột và phá vỡ hàng rào biểu mô
• Đa xơ cứng (MS): IL-17A giúp tế bào viêm xuyên qua hàng rào máu-não và tấn công hệ thần kinh trung ương

Biểu hiện quá mức của IL-17A còn được phát hiện trong các mô bị viêm mạn tính không rõ nguyên nhân, chẳng hạn như trong viêm tuyến giáp Hashimoto hoặc viêm giác mạc tự miễn. Trong những trường hợp này, IL-17A không còn đóng vai trò bảo vệ mà trở thành yếu tố phá hủy mô.

Ứng dụng lâm sàng: thuốc ức chế IL-17A

Nhờ vai trò nổi bật của IL-17A trong bệnh lý viêm, các nhà nghiên cứu đã phát triển nhiều loại kháng thể đơn dòng nhằm ức chế IL-17A hoặc thụ thể của nó. Hai loại thuốc chính hiện đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt gồm:

• Secukinumab: kháng thể đơn dòng chống IL-17A, dùng trong điều trị vảy nến, viêm khớp vảy nến, viêm cột sống dính khớp
• Ixekizumab: kháng thể đơn dòng có đích tương tự, hiệu quả tương đương hoặc cao hơn secukinumab trong một số chỉ định

Ngoài ra, brodalumab là một thuốc khác nhắm vào thụ thể IL-17RA, giúp chặn toàn bộ tín hiệu của họ IL-17. Tuy nhiên, thuốc này có cảnh báo về nguy cơ rối loạn tâm thần nên chỉ sử dụng khi thật cần thiết.

Tóm tắt so sánh các thuốc ức chế IL-17A:

Vai trò của IL-17A trong ung thư

Mối liên hệ giữa IL-17A và ung thư là một chủ đề đang được quan tâm. IL-17A có thể đóng vai trò hai mặt: trong một số loại ung thư, nó hỗ trợ miễn dịch chống khối u; ngược lại, ở các ung thư khác, IL-17A thúc đẩy sự phát triển và xâm lấn khối u.

Các nghiên cứu cho thấy IL-17A có thể:

• Kích thích tiết yếu tố tăng trưởng như VEGF, thúc đẩy hình thành mạch máu mới (angiogenesis)
• Tăng biểu hiện MMPs, giúp tế bào ung thư phá hủy nền ngoại bào và xâm nhập mô lân cận
• Thay đổi vi môi trường khối u theo hướng viêm, có thể gây kháng miễn dịch

Tuy nhiên, trong một số mô hình chuột, việc tăng IL-17A lại đi kèm với tăng hoạt tính của tế bào T CD8+ và tăng khả năng loại bỏ tế bào ung thư. Do đó, IL-17A có thể có vai trò thuận lợi hoặc bất lợi tùy vào loại ung thư và bối cảnh miễn dịch.

Tương tác giữa IL-17A và microbiome

Hệ vi sinh vật (microbiome) ảnh hưởng trực tiếp đến việc biệt hóa và hoạt động của tế bào Th17, từ đó tác động đến mức IL-17A trong cơ thể. Sự mất cân bằng microbiome, thường thấy trong bệnh viêm ruột hoặc sau khi dùng kháng sinh, có thể làm tăng sản xuất IL-17A và gây viêm dai dẳng.

Tại ruột non và ruột già, các vi khuẩn như Segmented Filamentous Bacteria (SFB) được biết là thúc đẩy mạnh mẽ sự biệt hóa Th17. Sự hiện diện liên tục của SFB có thể dẫn đến tăng IL-17A mạn tính và góp phần vào bệnh lý như Crohn hoặc viêm đại tràng.

Một số chiến lược can thiệp hiện tại gồm:

• Probiotics: giúp phục hồi cân bằng hệ vi sinh, từ đó giảm hoạt hóa Th17
• Prebiotics: tạo điều kiện cho các vi khuẩn có lợi phát triển
• Liệu pháp điều chỉnh hệ vi sinh: như cấy ghép phân (FMT)

Kết luận và hướng nghiên cứu tương lai

IL-17A là một cytokine đa chức năng với vai trò vừa bảo vệ vừa gây bệnh. Nó là mắt xích quan trọng trong hệ miễn dịch niêm mạc và là yếu tố thúc đẩy viêm trong nhiều bệnh lý tự miễn. Ứng dụng của thuốc kháng IL-17A đã mở ra kỷ nguyên mới trong điều trị viêm mạn tính không đáp ứng với liệu pháp truyền thống.

Các hướng nghiên cứu trong tương lai bao gồm:

• Xác định vai trò chính xác của IL-17A trong từng loại ung thư
• Phát triển thuốc điều hòa IL-17A chọn lọc theo mô đích
• Kết hợp trị liệu IL-17A với điều chỉnh microbiome để tăng hiệu quả và giảm tác dụng phụ

Việc hiểu sâu hơn về IL-17A không chỉ giúp kiểm soát các bệnh viêm mạn hiệu quả hơn mà còn mở ra cơ hội cải thiện điều trị ung thư và bệnh rối loạn miễn dịch trong tương lai.